Биологически активные соединения хиноксалиновой структуры. Синтез и свойства.

РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТОВ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

2.1 Окислительный аммонолиз 2-метилхиноксалина

До настоящего времени в литературе отсутствуют сведения об изучении поведения хиноксалина (бензопиразина) и его производных в процессе окислительного аммонолиза. Что касается действия на них традиционных окислителей, то хиноксалин (106) инертен к азотной кислоте и бихромату калия, а окисление его перманганатом калия в щелочной среде [1] и озоном в серной кислоте на марганцевом катализаторе [73] сопровождается деструкцией бензольного кольца с образованием 2,3-пиразиндикарбоновой кислоты (107):



Вместе с тем, есть сведения о том, что аналог хиноксалина – хинолин (бензопиридин) (108) при окислительном аммонолизе на смешанных оксидных ванадиево-оловянных катализаторах в зависимости от условий реакции реагирует по двум направлениям: окислительным превращениям подвергается либо ароматический, либо пиридиновый цикл [74]. В результате этого основными продуктами являются, соответственно, 3-цианпиридин (76) и бензонитрил (109):



При выборе катализатора для процесса окислительного аммонолиза 2-метилхиноксалина мы исходили из того, что, как отмечалось в главе I, при изучении поведения в этой реакции соединений, содержащих в своей структуре пиразиновый цикл (метилпиразины), интересные результаты были получены на смешанных катализаторах, имеющих в своём составе оксиды ванадия, титана, молибдена, церия, сурьмы и других металлов переменной валентности, в присутствии которых с хорошими выходами образовывались соответствующие цианпиразины [49-54]. В Институте органического синтеза и углехимии впервые с использованием оксидных молибден-сурьма-титанового и молибден-церий-титанового катализаторов было показано, что если в контактных газах помимо кислорода и аммиака присутствуют пары воды, основным продуктом превращения 2-метил- и 2,5-диметилпиразинов являются моно- и дипиразинкарбоксамиды [55,56]. Оксидный молибден-сурьма-титановый катализатор неплохо...

Актуальность исследования. В связи с ухудшением экологической обстановки, ростом ряда заболеваний и постоянной изменчивостью вирусов и бактерий большое внимание в настоящее время уделяется поиску новых эффективных лекарственных средств. Особое место при этом занимают исследования в области синтеза, изучения превращений и биологической активности гетероциклов. Можно с уверенностью говорить о том, что наибольшее число лекарственных веществ является соединениями гетероциклического ряда, на долю которых приходится около половины применяемых препаратов. Заметное место среди них занимают вещества хиноксалиновой структуры, которые, как хорошо известно, играют значительную роль в жизнедеятельности растительных и животных организмов. Многие хиноксалины и их производные обладают широким спектром биологической активности, включая антибактериальную, противоопухолевую и противовирусную, в том числе и в отношении вируса иммунодефицита человека. Среди них известны такие лекарственные вещества, как хиноксидин и диоксидин, которые применяют при лечении тяжёлых форм гнойно-воспалительных процессов различной локализации, так как они способны действовать на штаммы, устойчивые к другим химиотерапевтическим препаратам (Машковский М. Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. – М.: Новая Волна, 2000. – Т. 2. – 608 с.).
Особое место принадлежит замещенным хиноксалиновым нитрилам, которые проявляют высокую противоопухолевую, противотуберкулезную, антималярийную активность (Ortega M.A, Montoya M.E, Jaso A. et al. Antimycobacterial activity of new quinoxaline-2-carbonitrile and quinoxaline-2-carbonitrile 1, 4-di-n-oxide derivatives //Pharmazie. – 2001. – B. 56, № 3. – S. 205-207). Кроме того, благодаря высокой реакционной способности, они способны претерпевать разнообразные превращения, приводящие к получению многих практически важных веществ.
Однако, несмотря на большую практическую значимость указанных производных хиноксалина, получение их до сих пор базируется на...

Анализ литературных данных показал, что многие хиноксалиновые производные проявляют широкий спектр биологической активности и являются перспективными лекарственными средствами. В природе они входят в состав сложных полициклических структур и антибиотиков, имеющих важное биологическое значение.
Исходя из этого, перед автором данной работы была поставлена цель: разработать новый способ получения нитрила хиноксалин-2-карбоновой кислоты, который может быть исходным соединением для перехода к другим классам соединений, обладающих биологической активностью и могущих служить синтонами при получении новых физиологически активных веществ.
В результате проведенных исследований было показано, что 2-хиноксалинкарбонитрил, получение которого до сих пор базируется на многостадийных процессах с применением дорогих и токсичных реагентов, можно получить одностадийно парциальным окислением 2-метилхиноксалина в реакции окислительного аммонолиза, сделав процесс технологичным. Для этого процесса можно с успехом использовать смешанные оксидные катализаторы на основе ванадия и титана, которые ранее применялись при синтезе нитрилов пиридинкарбоновых и ароматических кислот. При варьировании в широком диапазоне основных параметров реакции и изменении соотношения компонентов оксидного контакта удалось найти оптимальные условия, при которых процесс может быть направлен в сторону преимущественного образования 2-хиноксалинкарбонитрила. Для увеличения выхода этого соединения в окислительном аммонолизе следует использовать газообразный аммиак.
За счет трансформации нитрильной группы получены новые производные хиноксалина, обладающие биологической активностью. Некоторые из них модифицированы фрагментами алкалоидов, а также осуществлен переход к полициклическим системам, включающим в себя замещённый 1,2,4-оксадиазольный цикл.
На основе результатов проведенных исследований сформулированы следующие выводы:

1 Впервые проведено исследование реакции окислительного аммонолиза...